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Más sobre el compuesto X

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Sábado 11 de Abril de 2015 00:00

Para aclarar más los conceptos que planteamos ayer respecto al que llamamos Compuesto X, vamos a mostrar dos figuras representativas acerca de cómo se forma y una de las vías de actuación a nivel de las sinapsis.

 

 

La cuadratura del círculo

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Viernes 10 de Abril de 2015 00:00

Si es un círculo no puede ser cuadrado, al menos así lo dice la lógica matemática, sin embargo cuando un proceso finaliza ensamblando una serie de componentes que en principio, y aparentemente, estaban dispersos, es frecuente el decir que "el círculo se ha cuadrado", aunque parezca un disparate.

Pues bien, como otras muchísimas veces ha sucedido en la Medicina en general y más particularmente en la Fisiología y Bioquímica, de nuevo ahora se ha cuadrado un círculo. Veamos el por qué.

Hace unos meses hablábamos de una nueva hormona, identificada en la placenta humana capaz de actuar sobre 1600 genes directamente implicados en el desarrollo del sistema nervioso fetal. Esa hormona, con nombre en clave todavía, está siendo objeto de numerosos ensayos clínicos en USA en muy diversas patologías neurológicas (desde el ictus hasta enfermedades degenerativas). Uno de estos ensayos, realizado en 8 pacientes con ELA, ha culminado con unos resultados sorprendentes: en 7 de los 8 pacientes se detuvo la progresión de la enfermedad (valorada mediante una serie de marcadores bioquímicos) y en 5 de esos 7 incluso hubo recuperación de algunas funciones perdidas. Ante ello la farmacéutica propietaria de la patente solicitó a la FDA (Agencia Americana del Medicamento) la inmediata comercialización de su producto. Lógico. Sin embargo, en la FDA surgieron, ante esa petición, dos bandos: los que estaban de acuerdo con la solicitud de comercialización y los que, por el contrario, pedían un ensayo clínico más amplio, en mayor número de pacientes. Esa división de opiniones llevó a que no se tomase ninguna decisión, todavía, si bien la propia FDA se comprometió a dar una respuesta en un plazo no superior a dos meses, plazo que está a punto de cumplirse. Crucemos los dedos...

Mientras tanto, otra farmacéutica, en este caso de origen australiano, aunque su sede está en Nueva York, desarrollaba una preparación oral, en tabletas, de un pequeño péptido (tres aminoácidos) también producido por el organismo y con un inmenso potencialneurorregenerador y neuroprotector. Actualmente se encuentra también en fase de ensayo clínico en tres patologías: síndrome de Rettsíndrome X-frágil y traumatismo cráneo-encefálico. Los primeros resultados, en el síndrome de Rett, según directamente nos comunicó el Director Científico de la empresa, son sumamente prometedores, pese a tratarse de un cuadro genético. Y aquí es donde vamos a empezar a cuadrar el círculo.

Hace ya tres años largos que estamos trabajando, en el laboratorio, con ese pequeño péptido. Lo hicimos, hablo en pasado puesto que el trabajo está prácticamente finalizado y en fase de escritura para publicarlo y defender una tesis Doctoral, en células madre procedentes de cerebro de embriones de ratón. A lo largo de estos años hemos comprobado la gran capacidad que ese pequeño péptido tiene en la regeneración de daño neurológico (en células en cultivo mediante ensayos de herida-cicatrización), induciendo la proliferación de esas células madre y promoviendo su supervivencia. Analizamos las vías bioquímicas de señalización intracelular responsables de la transmisión de las señales que ese péptido envía a las células y comprobamos que son prácticamente idénticas, coincidentes, con las que recientemente publicamos para la GH, tanto a nivel de proliferación y diferenciación a neuronas, como para la supervivencia (es decir como protector de la muerte celular tras un daño).

Bueno, ¿y dónde se cuadra el círculo?.

Pues veamos lo que dice la farmacéutica australiana propietaria de esa patente; mejor que lo digan ellos que no nosotros (ya se sabe que muchas de las cosas que decimos son "producto de la imaginación o del deseo de vender humo..."). Vayamos pues con la traducción de lo que dicen los australiano-americanos:

 

X (llamémosle así nosotros) es el nombre propuesto por la OMS para nuestro fármaco líder. Se trata de un análogo de una molécula derivada de IGF-I que se produce en el cerebro de forma natural. IGF-I es un factor de crecimiento estimulado por GH. En el cerebro, IGF-I es producido por los dos tipos principales de células cerebrales: neuronas y glía. A nivel cerebral IGF-I juega un papel crítico tanto para el desarrollo normal del sistema nervioso como para responder a un daño o una enfermedad neurológica.

En el cerebro, IGF-I se parte en dos moléculas independientes. Una de ellas, conocida como GPE está formada por los tres aminoácidos del extremo N-terminal de IGF-I. GPE actúa a nivel de las células de la glía (astrocitos y microglía) mientras que IGF-I actúa sobre todo a nivel neuronal.

X (recordemos que es un nombre ficticio) es una forma modificada del tripéptido original GPE que imita las funciones cerebrales fisiológicas de GPE. Pero esa pequeña modificación en la molécula (lo que hicieron fue introducir en ella un grupo metilo) permite que ésta tenga una mayor vida media en el organismo, una mayor estabilidad a la hora de almacenarla o distribuirla y, clave, hace posible el que pueda ser utilizada por vía oral, mientras que GPE e IGF-I solo pueden ser administrados mediante inyección.

En el cerebro, IGF-I y GPE juegan un papel clave en el desarrollo y organización de las estructuras cerebrales, así como para mantener el balance biológico que se requiere para un funcionamiento cerebral normal. Estos procesos son el resultado de una evolución a lo largo de millones de años y todavía son exhaustivamente estudiados por numerosos científicos.

Durante el desarrollo, el cerebro y las células que lo constituyen cambian rápidamente a través de vías muy complejas. IGF-I y GPE juegan un papel más que significativo en la regulación de esos cambios. Finalizado el desarrollo cerebral, IGF-I y GPE, en el cerebro adulto, juegan un muy importante papel en la respuesta a enfermedades o daños (traumatismos, ictus...). Mientras la mayoría de los fármacos que se utilizan actualmente actúan sobre una diana específica, la molécula X lleva a cabo numerosas acciones que ayudan a controlar o normalizar procesos biológicos anormales a nivel cerebral.

Aunque diferentes patologías- alteraciones del desarrollo cerebral, daño cerebral o enfermedades neurodegenerativas- pueden dar lugar a síntomas muy diferentes y muy diferentes resultados, por lo general todas ellas comparten una serie de hechos patológicos subyacentes: Inflamación, sobreactivación de la microglía, disfunción de sinapsis (conexiones entre las neuronas) y reducidos niveles de IGF-I cerebral. Es decir, enfermedades y situaciones patológicas causadas por factores diferentes generalmente resultan en la misma patología a nivel celular y molecular. 

1.- Inflamación. La inflamación cerebral es quizás la situación patológica más frecuente en los daños cerebrales. Fundamentalmente es debida a una producción excesiva de unas moléculas llamadas citoquinas inflamatorias. Estas son particularmente prominentes en traumatismos cerebrales, daño cerebral por hipoxia/anoxia, alteraciones del desarrollo neurológico como el síndrome de Rett, o X-frágil o autismo, enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o Parkinson, etc.

La neuroinflamación produce un importante stress a las células cerebrales, lo que lleva a la disrupción de procesos celulares normales (como la señalización), incrementa los requerimientos energéticos por encima de las posibilidades celulares para producir energía, altera las funciones eléctricas (lo que puede llevar a crisis epilépticas) y generalmente acaba resultando en muerte celular.

En modelos animales que van desde el traumatismo craneal e ictus hasta el síndrome X-frágil o el deterioro cognitivo asociado a la edad, se ha visto que el tratamiento con el compuesto X reduce significativamente los niveles cerebrales de citoquinas inflamatorias. El resultado es una gran mejoría en un amplio número de síntomas incluyendo las crisis epilépticas post-traumatismos, afectaciones de la memoria o hiperactividad.

 

2.- Sobreactivación de la microglía. La microglía representa al sistema inmune cerebral. Aunque se pensaba que estas células cumplían fundamentalmente una función de "centinela" que respondía a la infección rodeando y eliminando  a las células dañadas, actualmente sabemos que juegan un papel clave en el mantenimiento de las sinapsis durante el desarrollo cerebral y en la remodelación de las dendritas en el cerebro adulto. A mayores, las células de la microglía son la fuente principal de la producción de IGF-I cerebral. Por todo ello, la microglía puede ser considerada como la "guardia de seguridad permanente" del cerebro.

La microglía se activa en respuesta a la infección o daño cerebral, pero también por la inflamación que acompaña al daño (agudo o crónico). En el estado activado esas células de defensa no solo pierden su capacidad de llevar a cabo de forma normal el mantenimiento de las sinapsis (conexiones entre las neuronas) si no que como parte de su función de defensa producen citoquinas inflamatorias lo que lleva a un mayor número de éstas con el consiguiente, aunque paradójico, mayor daño en las neuronas y otras células cerebrales.

El compuesto X normaliza la biología de la microglía sobreactivada restaurando su función fisiológica lo que resulta en una mejoría de la estructura de las sinapsis y la corrección de la alterada comunicación entre las células cerebrales. Como resultado se ha visto que su administración produce la desaparición de una serie de síntomas como: afectación de la memoria reciente, hiperactividad, ansiedad y comportamiento social anómalo.

 

3.- Disfunción sináptica. La comunicación entre las neuronas se establece mediante señales químicas y eléctricas que se transmiten a través de las sinapsis. Por ello, para un normal funcionamiento cerebral es esencial que la estructura y funcionalidad de las sinapsis sea la correcta: memoria, conocimiento, conducta, etc... La función sináptica normal requiere que las dendritas que forman las sinapsis se hayan formado de forma correcta así como que las señales excitadoras e inhibidoras neuronales estén balanceadas de forma adecuada.

Cuando la estructura de las sinapsis y la señalización a través de éstas es anormal, prácticamente todas las actividades cerebrales pueden ser afectadas de forma negativa. Por esta razón, la disfunción sináptica se considera como el punto clave para la aparición de una serie de alteraciones que se dan en el daño cerebral, alteraciones del desarrollo y enfermedades neurodegenerativas.

Por ejemplo, en el síndrome de Rett las dendritas son escasas e inmaduras, mientras que en el X-frágil el número de ramificaciones dendríticas es excesivo (aunque las dendritas son también inmaduras). Una y otra situación se ha visto que se corrige, en modelos animales, tan solo 15 minutos después de la administración de una dosis del compuesto X.

 

4.- Niveles cerebrales disminuídos de IGF-I. En una serie de situaciones patológicas, particularmente en los síndromes de Rett y X-frágil así como en el daño cerebral, los niveles cerebrales de IGF-I están muy por debajo de lo normal. Por ello, el papel clave que IGF-I y el péptido que de ella deriva (GPE) juegan en la reparación de las células cerebrales y las sinapsis está considerablemente afectado. La restauración de los niveles normales de ambos (conseguida mediante administración del compuesto X), IGF-I y GPE, lleva, en modelos animales, a una normalización de la señalización sináptica y la recuperación total de las funciones cognitivas y conductuales afectadas.

 

En resumen. el compuesto X ayuda, como acabamos de ver, a la corrección de cuatro marcadores patológicos comunes a la mayoría de los procesos que cursan con daño cerebral: inflamación, sobreactivación de la microglía, disfunción sináptica y disminución de los niveles cerebrales de IGF-I. Consecuentemente ese compuesto X, actuando simultáneamente en frentes muy diversos, trabajaría para recuperar una función cerebral normal.  

 

Hasta aquí lo que dicen los australiano-americanos poseedores de la patente del compuesto X. Sumamente esperanzador y contrastado en modelos preclínicos y ya también en ensayos clínicos. ¿Qué es lo que ellos hicieron, además de descubrir la formación del GPE?: pues transformar este pequeño péptido en una molécula (a quien de momento llamamos compuesto X, aunque ya tiene nombre comercial) capaz de ser absorbida por vía oral y llegar al cerebro donde corregiría todas esas alteraciones que acompañan y agravan el daño cerebral adquirido o en una serie de patologías de origen genético, y dificultan las posibilidades de reparación tras daño. Pero, ¿qué tiene que ver todo ésto con la cuadratura del círculo de la que hablábamos al comienzo?.

Pues veamos, sumarizando:

1) IGF-I se produce a nivel cerebral (algo ya sabido) y juega, con la GH, un papel clave en el desarrollo normal del cerebro fetal y neonatal.

2) A nivel cerebral, IGF-I es metabolizada intracelularmente dando origen a una pequeña molécula compuesta solamente por tres aminoácidos (GPE) y el resto de la molécula primitiva de IGF-I carente de esos tres aminoácidos.

3) GPE y la forma resultante de la metabolización de IGF-I juegan papeles distintos pero importantes por igual en el mantenimiento de una función cerebral normal y en la reparación cerebral tras daño.

4) Como lógica deducción de lo descrito en el punto 3) surge un concepto que habíamos visto y publicado en el año 2000 (Proteolytic processing of human growth hormone (GH) by rat tissues in vitro: influence of sex and age. Garcia-Barros M, Devesa J, Arce VM. J Endocrinol Invest. 2000 Dec;23(11):748-54)) cual es el que una serie de hormonas, GH en este caso, serían en realidad pro-hormonas que según el tejido al que llegasen serían metabolizadas y transformadas en diferentes tipos de péptidos con actividades específicas del tejido en cuestión. En el caso de GH intentamos caracterizar esos péptidos para entonces obtenerlos de forma sintética y utilizarlos en función de lo que se requiriese, pero la falta de los medios necesarios para todo ello impidió que diésemos los pasos necesarios para conseguirlo. Y aquí una reflexión, si el planteamiento que en su día, hace ya 15 años, nos hicimos (y particularmente sigo haciéndomelo) fuese correcto, ¿cuáles serían las ventajas?. Pues que en vez de utilizar la molécula completa, con su coste, sus pros y sus contras, utilizásemos solamente una pequeña parte de ella para conseguir un determinado objetivo, otra pequeña parte para conseguir otro objetivo (siempre hablando a nivel terapéutico), étc, no solo se abarataría considerablemente el coste si no que se actuaría de forma absolutamente específica y no global.  Pero sigamos:

5) IGF-I es inducida por GH, es decir GH estimula la producción de IGF-I tanto a nivel hepático (clásicamente conocido) como a nivel cerebral. Por tanto, si administramos GH vamos a conseguir un aumento de los niveles cerebrales de IGF-I; ello se va a traducir en un aumento de GPE a nivel intracelular con los resultados que ya hemos  visto en la descripción de las características de esta molécula.

6) Y ahora cuadremos el círculo: curiosamente, GPE estimula también la producción de IGF-I con lo que entraríamos en un beneficioso circuíto de retroalimentación positiva. O sea que a mayores niveles de IGF-I mayor generación de GPE que, además de actuar como se describió, llevaría a una nueva producción de IGF-I.... ¿dónde está el freno?; en algún punto que aún no conocemos.

7) No se conoce el receptor para GPE, pero sí se sabe que algunas de sus acciones son mediadas por el receptor NAMD, curiosamente un receptor que también media una serie de acciones de GH a nivel cerebral.

8) Como afirmamos al principio y según datos que en breve publicaremos, GPE y GH actúan a través de las mismas vías de señalización intracelular, para la proliferación y supervivencia de las células madre cerebrales, al menos en ratón.

 

¿Cómo concluímos todo ésto?. Difícil de responder, por el momento, pero las relaciones parecen claras, como igualmente es claro el que en poco tiempo, es de suponer puesto que ya ha recibido la denominación de Orphan Drug y Fast Track, dispondremos de una pequeña molécula capaz de ser administrada eficazmente por vía oral, con unas inmensas posibilidades terapéuticas. Si a ella le sumamos la obtenida a partir de un gen que se expresa en la placenta y de la que hablamos al comienzo, pues... hay que esperar un futuro muy cercano con gran optimismo.

 

Jesús Devesa   

 

Un alto honor

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Miércoles 04 de Marzo de 2015 00:00

En julio de 2015 se celebrará este congreso en Colorado (USA) dedicado al análisis  de las múltiples acciones que la familia GH/Prolactina juegan en el organismo. Está organizado por la más importante Sociedad Científica Mundial; la FASEB (Federación Americana de Sociedades de Biología Experimental, que agrupa a Sociedades tan importantes como las americanas de Fisiología y Bioquímica, las canadienses..., sociedades científicas de toda América del Norte, Centro y Sur). En ese Congreso habrá 32 conferenciantes invitados procedentes de muy diversos países, aunque predominan los norteamericanos, australianos y algunos europeos. Entre ellos, único español invitado a pronunciar una conferencia sobre GH, Jesús Devesa, Director Científico de la Fundación Foltra. Para Foltra es un honor de muy alto rango el que fuera de nuestras fronteras se reconozca, una vez más, que nuestro Director Científico aportó mucho y aún tiene mucho que aportar al mundo científico-médico. Por ello queremos darlo a conocer desde esta nuestra página.  

 
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