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Estrógenos y neuroprotección en el accidente vascular cerebral

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Jueves 27 de Junio de 2013 00:00

Diariamente se publican miles de artículos científicos que, también diariamente, pasan en su mayoría desapercibidos salvo para muy determinados especialistas en cada uno de los temas tratados. Y como consecuencia de todo ello a veces pasan años hasta que se da vuelta atrás en el tiempo y uno se da cuenta de que lo que no tenía lógica o no era interesante en su momento pasa a tener una relevancia especial. Es lógico que así sea, pues el aluvión de nuevas informaciones científicas que día a día aprecen publicadas hace absolutamente imposible que se encuentre el tiempo necesario para leer y recapacitar, integrar en suma. 

Todo ésto viene a cuento porque en un trabajo publicado el 14 de junio, 13 días por tanto, en el Journal of Neuroendocrinology, dos investigadores de la Facultad de Medicina de Bryan (Texas) analizan en profundidad el papel que los estrógenos juegan comoneuroprotectores en el accidente vascular cerebral y llegan a conclusiones sorprendentes que enseguida comentaremos. EL trabajo es: 

 

 

Stroke neuroprotection: Estrogen and IGF-1 interactions and the role of microglia.

 2013 Jun 14. doi: 10.1111/jne.12059. [Epub ahead of print]

Women's Health in Neuroscience Program, Neuroscience and Experimental Therapeutics, TAMHSC College of Medicine, Bryan, TX, 77807.

Para los no iniciados en el mundo de las hormonas, los estrógenos son, por definición, las hormonas sexuales femeninas. Hormonas producidas por el ovario a partir de la pubertad y responsables de la manifestación de los caracteres sexuales secundarios que diferencian a la mujer del varón. En teoría así es. Sin embargo, el testículo produce también estrógenos, además de la testosterona (hormona sexual masculina), y en una serie de tejidos periféricos, la grasa por ejemplo (particularmente la abdominal) la testosterona es transformada en estrógenos. Lo propio ocurre en el sistema nervioso central, hasta el punto de que no sería descabellado el decir que el varón (o el macho en cualquier especie) es más masculino cuanto más femenino sea (en términos de transformación de andrógenos a estrógenos a nivel nervioso central). Puede parecer un disparate, pero si analizamos los niveles de testosterona en sangre (ng/ml) y los comparamos con los de estradiol (estrógeno por excelencia, pg/ml) es fácil deducir que al sistema nervioso central del varón llega mucha más testosterona susceptible de ser transformada en estradiol que la cantidad de éste que llega al cerebro de una mujer. Incluso a nivel óseo el cierre de las epífisis que se produce pasada la pubertad, responsable de que los huesos largos no puedan seguir creciendo en longitud y finalice por tanto el crecimiento, depende de la transformación local de testosterona en estradiol (en el varón) o del propio estradiol en la hembra.

¿Cuál es la razón de esta larga introducción?. Pues ese trabajo que recientemente describe el efecto neuroprotector de los estrógenos. De éstos se conoce hace tiempo ya que juegan un muy importante papel como neuroprotectores en el accidente vascular cerebral y una serie de modelos experimentales de daño cerebral. Como los propios autores del trabajo que nos ocupa describen: el estradiol induce un fenotipo neuroprotector a través de múltiples acciones: estimulan la neurogénesis, promueven la diferenciación neuronal a partir de células madre neurales, así como son factores de supervivencia neuronal, disminuyen la inflamación cerebral tras un daño y mantienen la integridad de la barrera hemato-encefálica (la que separa al Sistema Nervioso del resto del organismo). A nivel molecular el estradiol directamente modula genes beneficiosos para la reparación y regeneración cerebral tras un daño. ¿Cómo lo hacen?. Pues aquí llega la sorpresa. Una serie de evidencias (comenzadas a conocer ya en el año 2000 pero quizás olvidadas o no tenidas en cuenta) indican que los estrógenos actúan de forma concertada con factores de crecimiento para iniciar la neuroprotección. En concreto, el estradiol e IGF-I actúan de forma cooperativa para inducir la supervivencia celular en neuronas y astrocitos. En su trabajo los autores resumen los datos que indican que la neuroprotección mediada por por los estrógenos es críticamente dependiente de la señalización por IGF-I. Es decir, el papel de los estrógenos en este sentido sería el de poner en marcha los mecanismos de señalización intracelular dependientes de IGF-I para que todos esos efectos neuroprotectores y neurorregeneradores se manifiesten. 

    En pocas palabras: estradiol -----IGF-I -------> neuroprotección y neurorreparación. 

 

¿Por qué citamos todo ésto ahora aquí?. Son varias las razones:

1) En julio de 2011, el grupo sueco del Laboratorio de Endocrinología Experimental de la Universidad sueca de Göteborg, de D. Aberg, publicó que los niveles plasmáticos de IGF-I condicionaban positivamente la recuperación tras un accidente vascular cerebral. Es decir, a mayores niveles de IGF-I tras el accidente vascular cerebral mejor pronóstico de recuperación.

2) En septiembre de 2011 el grupo de Scheepens, de la Universidad de Auckland (Nueva Zelanda) demostró que la GH inducía expresión de IGF-I en células madre neurales humanas y regulaba la actividad regeneradora de estas células.

3) Salvo en áreas muy concretas y limitadas en las que actúa por sí misma, a nivel cerebral la testosterona se transforma en estradiol.

4) El máximo pico secretor de hormonas sexuales (testosterona y estradiol) a lo largo de la vida se da en la pubertad y durante la fase de diferenciación sexual fetal y en los primeros meses de vida (etapas claves en l aformación y diferenciación del cerebro).

5) La testosterona es un potente facilitador de la secreción de GH, por ello ocurre el que conocemos como "estirón puberal", período de máximo crecimiento tras el parto.

6) La producción de estradiol por el ovario cae drásticamente tras la menopausia, mientras que la producción testicular de testosterona se da a lo largo de toda la vida aunque va decreciendo significativamente a medida que envejecemos. 

    ¿Vale la pena analizar de forma integrada todo ésto?. Particularmente creo que sí, como también creo que las conclusiones de ese análisis serán sumamente interesantes en términos de actuar eficazmente tras un daño cerebral. Los próximos años pueden aportar resultados más que interesantes en este sentido. 

    Jesús Devesa

    Profesor Ad Honorem. Universidad de Santiago.   

 

Angiogénesis, neurogénesis y neuroprotección tras accidente cerebro-vascular

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Jueves 20 de Junio de 2013 00:00
 

El accidente cerebro-vascular (ACV) es una de las causas más frecuentes de mortalidad o incapacidades funcionales en los países desarrollados (si es que a estas alturas  queda alguno...) a partir de edades medias de la vida por lo general. La razón: hábitos de vida, tabaquismo, obesidad, hipertensión, dislipemia, pero también malformaciones arterio-venosas que en un determinado momento de nuestra existencia y muy frecuentemente en relación con alguno(s) de los factores anteriores dan la cara y producen un tremendo daño cerebral.

Lo ideal para evitar lo que es un grave problema de salud pública sería la prevención, eliminando o no accediendo a todos esos factores de riesgo: no fumar, no consumir alcohol, mantener los niveles de colesterol plasmático en tasas no superiores a 140-150 mg/dl, hacer ejercicio físico diario y moderado (recordemos los no menos de 10.000 pasos diarios que predica el Dr. Gorostiaga) pero cuando somos jóvenes todo nos trae al pairo y cuando envejecemos ya por lo general el daño está fabricado y basta muy poco para que éste se manifieste de forma dramática condenando la vida de la persona que lo ha sufrido (si sobrevive) y la de sus familiares. Hace pocos años autopsias realizadas en soldados norteamericanos fallecidos en la guerra de Irak revelaron que, pese a su juventud, había en un gran porcentaje de ellos un importante daño vascular producido por depósitos de colesterol. ¿Qué indica ésto?, pues que desde niños no podemos estar al margen de los factores de riesgo (tipo de alimentación, por ejemplo, en la infancia y juventud), son los padres en este caso quienes deben de tenerlo en cuenta.

Pero cuando no ha existido prevención y se produce el ACV, ¿qué hacer?, ¿cómo minimizar el daño una vez se ha producido la isquemia cerebral?. Son muchos, diarios, los estudios que se publican tratando de dar respuesta a esta pregunta y son muchos los avances que se producen permanentemente en hospitales de todo el mundo. Y si traemos ahora aquí todo esto a colación es por la reciente publicación de un estudio (continuación de otros de los mismos autores) realizado en ratas en el Hospital Hadassah de Jerusalén. Un inciso, en este hospital se está llevando a cabo un importantísimo ensayo clínico en ELA, importantísimo porque los resultados que hasta ahora han comunicado son realmente esperanzadores. Ya hablamos de ese estudio hace un par de meses, por lo que vamos a centrarnos ahora en estos nuevos datos en ACV.

Cualquier aficionado al deporte habrá oído hablar de las inyecciones de extractos plaquetarios en rodillas muy dañadas de deportistas sobradamente conocidos y de la eficacia de esas administraciones. El método es sencillo y está ya perfectamente estandarizado. Básicamente consiste en extraer sangre del paciente, separar las plaquetas, lisarlas (romperlas) y recoger los múltiples factores de crecimiento que tras esa lisis se liberan. Esos factores, concentrados, se inyectan en la articulación dañada y, como buenos factores de crecimiento, promueven la reparación de la zona afecta. Que sepamos, hasta ahora, esa técnica solamente se utiliza en reparaciones periféricas, articulares preferentemente. Pues bien, el estudio realizado en el Hospital Hadassah, publicado el 13 de junio de 2013 (autores: Y. HayonO. DashevskyE. ShaiD: Varon y RR Leker) parte de la base conocida de que en las plaquetas existe un número significativo de factores de crecimiento y factores con propiedades quimiotácticas que juegan un papel clave en la reparación tisular tras un daño. En base a ello se plantean la hipótesis de que la regeneración tisular cerebral secundaria a la activación de células madre neurales tras un daño (algo también conocido) podría ser potenciada por la administración de esos extractos plaquetarios en el cerebro que ha sufrido la isquemia.

Para analizar ese supuesto producen la oclusión permanente de la arteria cerebral media en ratas (la oclusión de esta arteria y el daño que ello produce es una observación muy frecuente en clínica) e inyectan a continuación en los ventrículos laterales plasma pobre en plaquetas a un grupo de animales, factor de crecimiento fibroblástico (FGF2) a otro grupo de ratas y extracto plaquetario a un tercer grupo de animales. Tras ello evalúan la evolución funcional de cada uno de los tres grupos de tratamiento y el tamaño del infarto cerebral a los 90 días de producido éste. Mediante técnicas sencillas de inmunohistoquímica analizan entonces en el cerebro de cada grupo de animales cuál ha sido el destino de las células madre neurales generadas tras el daño y los distintos tipos de tratamiento así como el número de vasos sanguíneos generados en el cerebro isquémico.

¿Resultado?. Pues sorprendente, o quizás no tanto por lógico. Los extractos plaquetarios incrementaron de forma significativa el número de células madre neurales generadas así como el número de vasos sanguíneos en la zona subventricular (una de las principales, si no la principal, zonas cerebrales de producción diaria de células mmadre) y en la corteza peri-lesional (es decir la zona adyacente a la lesionada por la isquemia). Pero, además, todo ello se traduce en una significativa evolución funcional de los animales tratados con esos extractos plaquetarios de factores de crecimiento y una importante reducción del tamaño de la lesión en ese grupo lo que sugiere que esos extractos plaquetarios han jugado también un papel neuroprotector. Concluyen, por tanto, que la la administración de extractos plaquetarios en los ventrículos laterales tras el daño induce: angiogénesisneurogénesis y neuroprotección y como consecuencia disminuyen significativamente los déficits funcionales tras la isquemia cerebral inducida. 

Es un estudio en ratas, pero seguro que en los próximos años oiremos hablar más de la neuroprotección tras administración aguda de factores de crecimiento en el daño cerebral.

       Jesús Devesa          

 

I Jornada Científica: intensa pero muy gratificante

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Domingo 02 de Junio de 2013 00:00

  

Así fue la I Jornada Científica Fundación Foltra que el sábado se desarrolló en un marco incomparable como es el que proporciona el Hotel Quinta da Auga.

Para esta I Jornada se habían inscrito 150 personas que en la práctica fueron más pues esta era la capacidad de la sala en la que las conferencias tuvieron lugar y la sala se quedó pequeña.

La organización perfecta, hay que felicitar a Marcos Reimunde y todo el personal de Foltra que con él colaboró para que todo transcurriese sin el más mínimo fallo, puntualidad extrema incluída.

Médicos, investigadores, farmacólogos, terapeutas (incluídos procedentes de otros centros de España y Portugal), familiares de pacientes o simplemente personas interesadas, asistieron con gran interés (así lo demostraron sus preguntas a los ponentes) a una Jornada atípica en el sentido de que creemos que es la primera vez que unas sesiones científicas reúnen a una audiencia tan heterogénea como la que el sábado asistió a unas conferencias cargadas de una gran profundidad de datos complejos y muy novedosos, todos ellos. Esa era precisamente la idea y así se llevó a cabo con acierto pleno.

Uno de los objetivos fundacionales de la Fundación Foltra es el de promover la investigación y la difusión del conocimiento y todo ello a través de la integración de conceptos. Esta es la base de la Fisiología, integrar para conocer y conocer para integrar, y así se programaron estas Primeras Jornadas.  No se trataba de un típico Congreso, restringido a asistentes especialistas; tampoco se trataba de que los ponentes restringiesen sus conferencias a un lenguaje que cualquiera pudiese entender, aunque no tuviese nada que ver con el tema tratado. La idea era el que cada uno de ellos expusiese su línea de trabajo con los últimos resultados conocidos (propios y ajenos) y a partir de ahí componer para llegar a una visión conjunta de lo que se había expuesto: es decir, entender como laBioquímica, la Neurofisiología y la Medicina Deportiva llegan a confluir y unirse en un lenguaje común a partir de resultados individualizados sin que el punto de partida fuese conocido o compartido por y para cada uno de ellos.

La Jornada comenzó con una muy densa exposición, perfecta por su didáctica que hizo fácil lo difícil, del Profesor Víctor Arce del Departamento de Fisiología de la Universidad de Santiago. Su conferencia versó sobre "Mecanismos bioquímicos de señalización neural de la hormona de crecimiento". Resultados espectaculares, recién salidos del laboratorio y que pronto verán la luz en una revista científica de elevado índice de impacto. Fueron 5 años de duro trabajo de laboratorio que han culminado con datos sorprendentes por lo que significan. Como no es cuestión de reproducirlo aquí, al menos hasta que el trabajo sea publicado, simplemente resumiremos lo que el Profesor Arce expuso: A nivel neural, la hormona de crecimiento induce la proliferación de células madre neurales por una vía de señalización intracelular que no tiene nada que ver con la vía por la que hormona protege a las células de la muerte. Bioquímicamente muy importante, pues el caracterizar las vías por las que una hormona transmite sus señales a una célula es algo clave para poder actuar a ese nivel farmacológicamente si ello fuese necesario. Proliferación de células madre neurales y supervivencia, dos mecanismos por los que la hormona de crecimiento actúa a nivel cerebral. Pero si esto es importante, más aún, en mi opinión, lo es el que en ese largo trabajo de laboratorio se ha demostrado algo absolutamente impensable y es el que dependiendo del tiempo de administración y dosis la hormona de crecimiento puede inducir Proliferación o Diferenciación a distintos tipos neuronales. Son mecanismos en principio incompatibles: la proliferación es necesaria para formar nuevas neuronas (neurogénesis) pero para que éstas se diferencien como tales es necesario que la proliferación se interrumpa o al menos se amortigue y ello depende de la tasa de hormona en el medio y el tiempo en el que ésta se encuentre en éste. El trabajo se llevó a cabo en cultivos celulares a partir de células madre obtenidas del giro dentado del hipocampo de ratón, pero es lógico pensar que estos resultados "in vitro" se den igualmente "in vivo". Sumamente importante.

La segunda conferencia corrió a cargo de la Profesora Margarita Heredia, neurofisióloga delDepartamento de Fisiología de la Universidad de Salamanca e investigadora del Instituto de Neurociencias de Castilla y León. Con ella acudieron los investigadores de los mismos centros, profesores Adelaida Riolobos y José María Criado.

Si los datos del Profesor Arce resultaron de gran novedad científica, no menos lo fueron los que presentaron este grupo de investigadores de Salamanca. Desde el año 2000 este grupo había venido trabajando en modelos de rata con lesión cerebral inducida a los que recuperaban con implantes, en la zona de la lesión, de tejido cerebral embrionario. Una gran claridad expositiva y unos resultados que llamaban la atención de todos. El problema con sus experimentos, y así lo manifestó la propia Profesora Heredia, era la imposibilidad de trasladar la investigación básica a la aplicación clínica, por razones obvias. Después de probar con muchos modelos experimentales decidieron utilizar la hormona de crecimiento, y aquí salta la segunda sorpresa de la Jornada para el 90% de los asistentes, aunque no para los que conocíamos ya el trabajo que hace un mes vió la luz en Behavioral Brain Research: En los animales con una muy grave lesión de la corteza motora frontal, producida por aspiración quirúrgica, que recibieron hormona de crecimiento durante 5 días inmediatamente después de la lesión, se produce una completa recuperación funcional a los 5 días de comenzar la rehabilitación motora, lo que no ocurre en los animales sometidos tan solo a rehabilitación. Los videos mostrados nos enseñan a los animales lesionados manejando perfectamente la "mano" y dedos afectados por la lesión. ¿Cuál es la explicación?: pues la aparición en el hemisferio no dañado de nuevas neuronas que compensan el daño producido; es decir, la hormona de crecimiento junto con la rehabilitación lleva a mecanismos de proliferación y plasticidad cerebral, devolviendo a los animales a una plena normalidad. Esas nuevas neuronas no aparecen en los animales que solo realizan rehabilitación sin administración previa de la hormona, como tampoco aparecen en los grupos control tratados pero sin daño cerebral. ¿No es sorprendente?. Sí lo es, y así se deduce de la gran repercusión científica que está teniendo ese trabajo ya publicado. Pero más sorprendente aún, algo en lo que se está trabajando ya, es que hay una "ventana de tiempo" para que los resultados sean totalmente eficaces. La administración de la hormona tras la lesión, a los 7 días de ésta o a los 35 días lleva, con la rehabilitación, a una completa recuperación, lo que sin embargo no ocurre cuando la hormona se administra a los 14 días de la lesión. ¿Cuál es la razón?, de momento desconocida, pero muy probablemente tiene mucho que ver con los resultados que presentó previamente el Profesor Arce. Para el que tenga interés en el tema, un día en una rata equivale a 36 días en el hombre. O sea 35 días serían equivalentes a unos tres años y medio tras la lesión. Claro que son ratas, pero... Por cierto, el tiempo diario de rehabilitación en las ratas era tan solo de 3 minutos, aunque el día de la rata son 36 días en nuestra especie: hágamos los cálculos.

Tras las dos primeras conferencias la integración se iba produciendo, y ésta culminó con la conferencia del Dr. Esteban Gorostiaga, reconocido especialista en Medicina Deportiva, Asesor Médico del Comité Olímpico Español y Director del Centro de Estudios, Investigación y Medicina del Deporte de Navarra, un centro de renombre mundial al que continuamente acuden investigadores en formación de numerosos países y que realiza estudios en colaboración con centros extranjeros, particularmente de los países del Norte de Europa. El Dr. Gorostiaga deleitó a todos los asistentes con sus datos acerca de ejercicio-salud y rendimiento cognitivo, un programa de prevención y tratamiento que están llevando a cabo en Navarra. Igualmente sorprendentes sus resultados en ancianos, de hasta 90 años, demostrando que basta con realizar 30 minutos de ejercicio dos veces por semana, o programas de fuerza igualmente dos veces por semana, para que las capacidades vitales y el rendimiento cognitivo aumenten de forma substancial. No hay que "machacarse", simplemente basta con 30 minutos de ejercicio físico dos veces por semana. ¿La explicación?: el aumento de vascularización, el aumento de masa muscular que por pequeño que sea significa un aumento en la tasa de liberación de hormonas y factores de crecimiento desde el músculo a todo el organismo. Y con ello un nuevo concepto: el músculo como órgano endocrino. Realmente sorprendente, y de nuevo la integración con los conceptos anteriores.

Y así, tras numerosísimas preguntas de los asistentes, se llegó, con una puntualidad exacta, a la finalización de esta I Jornada Científica Fundación Foltra, y para nosotros la satisfacción de comprobar el grado de implicación de la gente que trabaja en Foltra, y comprobar también que el objetivo se había cumplido con creces. Así lo demostraron los ponentes en las conversaciones mantenidas ya finalizado el acto. Por cierto, éste finalizó con unas sentidas palabras de la Presidenta de la Fundación, Ana Peleteiro, sensata y comedida como siempre, pero clara también, como siempre.

¿Qué recuerdo se llevaron los conferenciantes?, pues muchos y muy gratos, según nos dijeron, sorprendidos entre otras cosas de que una Jornada como ésta pudiera haber transcurrido como transcurrió con una audiencia tan heterogénea. A mayores se llevaron un recuerdo de un símbolo gallego como es Sargadelos, una figura simbólica que ha quedado ya instituída para Foltra y que ellos han sido los primeros en recibir. ¿Qué más se llevaron?. El conocimiento y el recuerdo del buen hacer de Galicia y los gallegos, algo de lo que también podemos presumir.  

 
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