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Más sobre Melatonina, pero no lo decimos nosotros

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Miércoles 28 de Agosto de 2013 00:00

 

No lo decimos nosotros, son otros autores quienes lo afirman en dos trabajos recientemente publicados en el International Journal of Molecular Science. Pero queremos dejarlo reseñado en estas páginas por la importancia que creemos tienen esos dos trabajos, para el presente y el futuro inmediato. Al fin y al cabo uno de los objetivos fundacionales de Foltraes el "Promover la difusión del conocimiento" y ello es lo que hacemos.

Los dos trabajos a los que me refiero están relacionados con la Melatonina. Uno de ellos titulado: "Neuroprotective effect of Melatonin: A novel therapy against perinatal Hypoxia-Ischemia" (Efectos neuroprotectores de la Melatonina: Una nueva terapia contra la hipoxia/isquemia perinatal), tiene como firmantes a investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad del País Vasco, Vizcaya (D. Alonso-Alconada, A. Alvarez, O. Arteaga, A. Martínez-Ibargüen y E. Hilario). El resumen de su trabajo dice:

"Una de las causas más frecuentes de mortalidad y morbilidad en niños es la hipoxia/isquemia perinatal (falta de aporte de oxígeno al cerebro durante el parto). Pese a los avances en neonatología la incidencia de este cuadro (que lleva a la parálisis cerebral infantil) no ha disminuído, traduciéndose en una población pediátrica que requerirá una inmensa cantidad de cuidados crónicos a lo largo de toda su vida. Por ello es urgente el que se adopten nuevas y más eficaces estrategias neuroprotectoras que minimicen al máximo las consecuencias neurológicas del daño cerebral producido por esa falta de oxígeno en el parto. En este sentido existe un interés creciente sobre las posibilidades neuroprotectoras de la Melatonina, pues esta hormona puede ayudar a mantener la supervivencia celular (evitar la muerte neuronal) mediante la modulación de una amplia serie de funciones fisiológicas. Aunque algunos de los mecanismos por los que la melatonina actúa como neuroprotector tras la asfixia neo/perinatal son todavía objeto de investigación, se analizan en este estudio algunos de los más recientes avances relacionados con su uso como fármaco terapéutico contra el daño cerebral producido por la hipoxia/isquemia perinatal, que apoyan el elevado interés que actualmente existe en esta hormona como una estrategia de fácil utilización en la asfixia del recién nacido."

Los autores analizan a continuación las acciones y propiedades de la melatonina como protector cerebral, actuando como antioxidante, factor antiapoptótico (factor de supervivencia celular), factor antiinflamatorio, mecanismos todos éstos (aumento de especies reactivas de oxígeno, inflamación y apoptosis responsables del daño. Concluyen que la melatonina potencia el efecto neuroprotector de la hipotermia, algo sumamente interesante en nuestra opinión, y que es necesario el buscar estrategias terapéuticas que combinen la acción de esta hormona con la de otros procedimientos habitualmente utilizados en las unidades de Neonatología y/o UCIs pediátricas. Afirman además que ello ya se ha comprobado en ensayos clínicos preliminares así como el que la Melatonina tiene un perfil seguro (en términos de posibles efectos secundarios). Incluso hacen una aseveración que nos sorprende, de manera positiva, puesto que sugieren el empleo profiláctico de laMelatonina en las etapas finales del embarazo como protector frente a una posible asfixia en el parto.

Si alguien desea conocer más a fondo este artículo es de libre disposición, pinchar aquí.

El otro trabajo al que nos referimos se titula: "Melatonin-Based Therapeutics for Neuroprotection in Stroke" (Tratamientos basados en Melatonina para la Neuroprotección en el accidente vascular cerebral). Los autores de este trabajo, también publicado hace un par de meses, son: K. Shinozuka, M. Staples y C.V. Borlongan, del Centro de Excelencia para la Reparación Cerebral, Departamento de Neurocirugía y Reparación Cerebral, de la Universidad de Tampa, Florida.

En el resumen de ese trabajo se dice:

"El presente estudio apoya la idea de administrar Melatonina o actuar sobre los receptores de esta hormona como neuroprotección en el accidente vascular cerebral (ACV). El estudio analiza los efectos neuroprotectores demostrados del tratamiento con Melatonina. Además se describe un novedoso mecanismo de acción bao el que subyacen los beneficios terapéuticos de los tratamientos con células madre en el ACV que implica a los receptores de Melatonina. Como vislumbramos (dicen los autores) el pronto comienzo de terapias clínicas basadas en la Melatonina, analizamos en este estudio una serie de experimentos que garantizan la optimización de estrategias terapéuticas basadas en esta hormona que es segura y eficaz para su utilización en la clínica humana".  

El trabajo es muy extenso, ampliamente documentado y al alcance de quien tenga interés en leerlo en por ello no vamos a detallarlo más aquí. Para leerlo pinchar aquí

Insistimos, no lo decimos nosotros, así se ha publicado y así lo reseñamos.

 

Jesús Devesa

Profesor Ad Honorem de la Universidad de Santiago 

 

Qué importante parece....

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Martes 09 de Julio de 2013 00:00

         

El desarrollo de un sistema nervioso durante la etapa fetal podría ser equiparable a un complicadísimo sistema de semáforos regulando de forma coordinada el tráfico por una ciudad en la que circulan millones de coches a gran velocidad. Todo debe ocurrir de forma perfectamente regulada y coordinada para que no se produzcan múltiples colisiones que llevarían al caos, la pérdida de las futuras correctas funciones en el sistema nervioso tras el nacimiento. En ese desarrollo existen momentos críticos en los que unos semáforos se encienden y otros se apagan para dar paso a la expresión o silenciamiento secuencial de genes clave en cada momento: formación de nuevas neuronas, pero también apoptosis (es decir muerte programada), establecimiento de conexiones entre ellas, asunción de funciones reguladoras..., en realidad algo muchísimo más complejo que la más complicada regulación de tráfico que podamos imaginar.

Si algo falla en un momento clave ya nunca va a poder ser recuperado, al menos aparentemente. ¿Cómo se regula todo ésto para que el desarrollo nervioso vaya produciéndose de forma correcta y a gran velocidad?.

Es una pregunta que desde hace muchos años se viene repitiendo y a la que, desde hace muchos años también, a medida que la bioquímica y la genética fueron mejorando sus herramientas de trabajo, se han ido proporcionando respuestas. Es mucho ya lo que sabemos, pero mucho más lo que desconocemos.

Hace un par de meses, una compañía de Biotecnología, Genervon, con sede en Pasadena, California, comunicó la aprobación en 30 días (tras su presentación, todo un récord) por la FDA (Agencia norteamericana del medicamento) de un ensayo clínico a desarrollarse de forma amplia en la Esclerosis Lateral Amiotrófica utilizando un péptido patentado por dicha farmacéutica.

Hasta aquí nada nuevo, aparentemente un ensayo clínico más entre los muchos de muy diversa índole que se están llevando a cabo o a punto de empezar para tratar de combatir esta enfermedad.

Pero detrás de esa noticia hay mucho más en lo que vale la pena detenerse, entre otras cosas porque el péptido en cuestión también se está probando en ensayos clínicos en fase II en afectaciones del sistema nervioso central como el ictus isquémico o el Parkinson; y seguramente tras éstas vendrán otras muchas indicaciones o ensayos.

En su propia página web Genervon dice que "ellos piensan diferente" (filosofía de la empresa) en el sentido de que sus planteamientos a la hora de buscar soluciones farmacológicas "rompen" con la manera clásica de pensar a la hora de hacer investigación. Un inciso, un Premio Nobel húngaro, Albert Szent Gyorgi, muy conocido en nuestra ya lejana época de estudiantes de Medicina, afirmó en cierta ocasión: "Investigar es ver lo que todo el mundo ha visto, y pensar lo que nadie más ha pensado".  Bien, pues algo así es lo que hacen en Genervon. Su filosofía de trabajo se basa en encontrar los reguladores claves responsables del desarrollo del sistema nervioso (y otros sistemas) en el hombre. Algo así como buscar dentro del sistema de control de tráfico del que al principio hablábamos al último y principal responsable de que los semáforos se vayan encendiendo y apagando en el momento exacto para que el tráfico fluya con velocidad y normalidad. Y ésto es lo que consiguieron. Encontraron que durante el desarrollo fetal hay una elevada expresión de un factor por ellos identificado y denominado como MNTF (factor trófico para las motoneuronas) responsable último del desarrollo, protección y corrección del sistema nervioso. Este factor va aumentando su expresión desde las primeras etapas del desarrollo embrionario y alcanza el máximo en la semana 9ª del desarrollo fetal; a partir de ahí va decreciendo progresivamente hasta el nacimiento.

¿Cuál fue el siguiente paso?. Diseñar un análogo peptídido, es decir una molécula de pequeño tamaño que permitiese el paso desde la sangre al sistema nervioso, y que conservase todas las propiedades reguladoras del factor original. Posteriormente comprobaron el efecto de esa molécula, a la que denominaron GM6, sobre la expresión de miles de genes. ¿El resultado?, sorprendente; al menos 4000 genes eran activados por esa molécula, y al decir activados nos referimos a que o bien comenzaban a expresarse o bien se silenciaban (semáforos encendidos o apagados). Muchos de esos genes estaban relacionados con afectaciones y enfermedades del sistema nervioso, incluyendo enfermedades neurodegenerativas, pero también con fenómenos de apoptosisstress oxidativoinflamación y respuesta inmune. Sus análisis demostraron que GM6 activa genes implicados en la neurogénesisseñalización neuronal, en fin mecanismos fisiológicos de desarrollo y neuroprotección.  Pero todavía más, su pequeño tamaño le proporciona una gran versatilidad en el sentido de: fácil fabricación en laboratorio a gran escala y bajo coste, gran especificidad de acción, muy baja o nula toxicidad...

¿Cuál es, a efectos prácticos, el mecanismo de acción de este pequeño péptido?. Los primeros estudios confirman que en la ELA la utilización de GM6 (04) modifica significativamente la progresión de la enfermedad modulando al menos 8 vías de señalización implicadas en el desarrollo de la enfermedad y proporcionando neuroprotección. Y no solo en ELA, si no también en el ictus por isquemia y, según la idea que la compañía tiene, en el ParkinsonAlzheimerlesiones medularesesclerosis múltiple y corea de Huntington, pero si todo ello se confirma probablemente serán muchas más sus aplicaciones potenciales pues, entre otras cosas parece que el péptido juega un papel en la diferenciación de las células madre neurales a neuronas motoras.

Puesto que los ensayos clínicos ya están en marcha pronto conoceremos más sobre este péptido tan prometedor. La pregunta que nos surge es ¿cuál es ese factor clave, o familia de factores, que se expresa tan precozmente y con tanta intensidad en el desarrollo fetal?. ¿Qué otros péptidos pueden surgir de esa familia y cuáles serán sus aplicaciones?. De momento enhorabuena a Genervon por su filosofía a la hora de hacer investigación práctica y por sus descubrimientos. Ojalá que pronto tengan una aplicación universal; la FDA ya ha dado el primer paso al aprobar tan rápidamente ese ensayo clínico en ELA.         

Jesús Devesa 

 

 

Casi 25 años después...

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Lunes 01 de Julio de 2013 00:00

     

Ultimamente parece que todo empieza mirando hace atrás, y es que en realidad es así. Solo el que conoce el pasado puede vivir en el futuro, y solo el que entiende el pasado puede entender el presente y, por supuesto, el futuro. Lo hemos dicho muchas veces y una y otra vez el tiempo nos da la razón.

Hace casi 25 años, concretamente a principios de 1989 publicamos un trabajo que en aquel momento dió mucho que hablar pero que, como frecuentemente suele ocurrir, poco a poco fue quedando en el olvido como consecuencia de múltiples razones, entre ellas el afán que en el mundo investigador existe por publicar algo sumamente novedoso, o que al menos suene como tal, aunque no aporte nada o el aporte sea mínimo al avance del conocimiento. En aquel trabajo, titulado:

Reasons for the variability in growth hormone (GH) responses to GHRH challenge: the endogenous hypothalamic-somatotroph rhythm (HSR).

J Devesa, L Lima, N Lois, C Fraga, M J Lechuga, V Arce, J A TresguerresDepartment of Physiology, School of Medicine, Santiago de Compostela, Spain.

Clinical Endocrinology (impact factor: 3.17). 05/1989; 30(4):367-77. 

y publicado en Clinical Endocrinology, se describía por vez primera en el hombre la existencia de un ritmo propio entre el hipotálamo y la hipófisis, especialmente dependiente de una hormona, la somatostatina, que justificaba la tremenda variabilidad de las respuestas secretoras de GH a la estimulación para valorar si existía un déficit de la hormona, en niños y adultos. Incluso, mediante una serie de análisis matemáticos de regresión múltiple habíamos llegado a establecer la predicción de una respuesta falsamente anormal de GH (o falsamente normal) en función de los valores previos a la estimulación con una certeza del 95%. Fue un trabajo de muchas horas de estudio de los cientos de resultados hasta que llegamos a entender las razones de esa variabilidad de respuestas y establecimos la fórmula matemática correctora. Fue también un trabajo que costó mucho tiempo y esfuerzo el que llegase a ser aceptado para publicación en una revista tan prestigiosa como era Clinical Endocrinology de Oxford, porque los revisores (quienes tenían que dar el visto bueno para la publicación o negar ésta) no acababan de entender los razonamientos, mezcla de bioquímica, fisiología y matemáticas. Pero al final el trabajo se publicó y tuvo una gran repercusión, en su momento. 

Pero como decíamos al principio, las cosas van quedando en el olvido y por ello es frecuente que, en Medicina, una y otra vez, estemos dando vueltas a la noria sin darnos cuenta de que muchas veces simplemente mirando hacia atrás podemos entender el presente y predecir el futuro. Me consta que, como casi siempre, a muchos de mis colegas les van a molestar estas frases, si las leen, pero es la pura realidad (a la que, por cierto, tampoco yo soy ajeno). 

Todo ésto viene a cuento porque hace unos minutos llegó a mis manos (a mis ojos en realidad) una publicación del Hospital General de Massachussetts, concretamente de la Unidad de Endocrinología Pediátrica del Hospital General de Massachussetts (Boston) y Facultad de Medicina de Harvard, titulada: 

"Diagnosis of Growth Hormone Deficiency in Childhood"

Autor: Takara Stanley, publicada en Febrero de 2012 en Current Opinion in EndocrinologyDiabetes and Obesity, en la que el autor analiza los tests provocativos que actualmente se utilizan para el diagnóstico del déficit de GH. Textualmente afirma: "Los tests provocativos (hipoglucemia insulínica, arginina, glucagón, clonidina, etc) siguen siendo objeto de una gran controversia y existen muchas contradicciones con respecto a la validez y reproductibilidad de sus resultados. Pero además, los tests de estimulación de GH no son fisiológicos" (es decir, si un paciente responde a un determinado test de estimulación eso solamente significa que ese estímulo puede inducir liberación de GH, pero en absoluto demuestra que en condiciones fisiológicas, o sea a lo largo de su vida normal de 24 horas, el paciente vaya a liberar la hormona o la cantidad de ésta que su organismo precisa). Y continúa: "Más aún, los resultados obtenidos en ese test dependen del patrón de secreción de GH que se está produciendo inmediatamente antes de esa estimulación externa"; y en este punto cita nuestro trabajo de hace casi 25 años. 

En otras palabras, el tiempo sigue dándonos la razón, esta vez en palabras de un miembro de una Universidad tan famosa en el mundo como es la de Harvard y de un hospital igualmente famoso como el Hospital General de Massachussetts. Y no somos nosotros quienes ahora lo decimos, ya lo dijimos hace mucho....

No podemos evitar el sentirnos orgullosos de haber demostrado lo que demostramos tiempo ha, en contra de las corrientes en boga en aquella época, así como de que mucho tiempo después se mire hacia atrás, por otros, para volver a lo que en aquel entonces hicimos. Nos ha pasado con otras muchas publicaciones; pero también, ya como catedráticos de Universidad no podemos evitar el sentir una cierta tristeza pensando en la cantidad de tiempo perdido y dinero malgastado: ¿por qué?, pues por no mirar al pasado, conocer éste, integrar los conocimientos y evitar con éstos el realizar miles de trabajos que muchas veces se quedan en nada por no aportar nada significativo para el avance del conocimiento.

Jesús Devesa 

 
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