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Una hipótesis atractiva y Ensayos Clínicos en realización para el traumatismo cráneo-encefálico

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Una hipótesis atractiva y Ensayos Clínicos en realización para el traumatismo cráneo-encefálico

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Domingo 20 de Enero de 2013 00:00

 

En una revisión de la situación actual para hacer frente de forma aguda al traumatismo cráneo-encefálico (TCE) publicada en Neurotherapeutics en Enero de 2010 por dos investigadores del Servicio de Emergencias Médicas de la Facultad de Medicina de Atlanta (USA), los Dres. Milos Cekic y Donald Stein, se plantea una hipótesis más que atractiva referente a la cascada de acontecimientos, a menudo fatales, que se ponen en marcha en el organismo tras un TCE, y se analizan los efectos de la administración aguda de Progesterona por vía intravenosa como tratamiento inmediato cuya efectividad se está analizando en tres Ensayos Clínicos actualmente en realización, de los que uno se está llevando a cabo en 177 hospitales de todo el mundo, incluídos 14 españoles.

El planteamiento de partida de estos autores es que el TCE es un proceso patológico extraordinariamente complejo y heterogéneo que va mucho más allá de lo que es el mero daño cerebral por el traumatismo. Tras el daño inicial producido por éste se pone en marcha en el organismo una cascada de acontecimientos secundarios extraordinariamente destructivos en los que cada fase de la cascada envuelve a muy diferentes procesos que a veces interaccionan y se solapan. La gran complejidad de las alteraciones bioquímicas que se producen tras el TCE es la responsable de que hasta ahora no se haya encontrado un tratamiento que de forma aguda sea eficaz para paliar el daño, pese a los numerosos ensayos clínicos realizados con diferentes tipos de terapia. De acuerdo con el planteamiento de los autores que citamos, en el TCE es necesario tener en cuenta los efectos extraneuronales y sistémicos inducidos por el traumatismo craneal, ya que éstos son frecuentemente la causa del fallecimiento de los pacientes que sufren un TCE. 

Un factor bien conocido en la respuesta fisiológica del organismo a un trauma es la producción masiva de citoquinas proinflamatorias; los niveles plasmáticos de éstas son los más importantes factores pronósticos en pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis y fallo multiorgánico; todos ellos principales responsables del fallecimiento tras un traumatismo cerebral, que generalmente aparecen como consecuencia de la aparición de un desbalance entre las respuestas pro- y antiinflamatorias a un daño severo. De acuerdo con este concepto los autores apoyan la idea de que el TCE debe ser considerado como un problema sistémico (que afecta a todo el organismo) y no simplemente un problema focal cerebral, especialmente en el contexto de inflamación y supervivencia a corto plazo. Es decir: el TCE es una alteración inflamatoria sistémica, multiorgánica.

¿En qué se basan para hacer estas afirmaciones?. Pues en trabajos que demuestran que el TCE induce una cascada de formación de altamente reactivos radicales de oxígeno que pueden dañar no solo el tejido cerebral si no también una serie de órganos corporales. De hecho, en ratas sometidas a traumatismos craneales cerrados (sin pérdida de masa cerebral) se encuentran, a las 24 horas del traumatismo, importantes alteraciones en cerebro, hígado, pulmones, riñones, intestino e incluso a nivel cutáneo. A nivel hepático, por ejemplo, aparece una importante alteración del metabolismo y actividad mitocondrial disparada por la cascada inflamatoria inducida por el trauma en el cerebro. Ello se traduce en edema hepático, fibrosis y necrosis que bloquean el normal metabolismo hepático.

Los marcadores de inflamación no solo están directamente relacionados con la mortalidad tras TCE, si no que son un buen índice del grado de daño sufrido y factores pronósticos claves. Entre ellos, los niveles plasmáticos de interleukina 6 (IL-6) son los que actualmente se consideran como factor pronóstico clave, ya que este factor es el principal regulador de la respuesta hepática aguda y sus niveles se correlacionan con el grado de inflamación sistémica y pronóstico a corto plazo. Es decir, una elevación aguda de los niveles circulantes de IL-6 va a significar un alto riesgo de complicaciones y fracaso multiorgánico. Por todo ello, los autores plantean que si se pudiese modular la producción de citoquinas proinflamatorias en la fase aguda tras el TCE sería factible el pensar que ello se traduciría en beneficios a la hora de reducir la mortalidad y obtener mejores resultados funcionales.

Correlacionando datos aparecen resultados intrigantes. Por ejemplo, se ha constatado que existen diferencias sexuales en pacientes politraumatizados en el sentido de que las mujeres premenopáusicas presentan tras el politraumatismo unos niveles circulantes de citoquinas proinflamatorias significativamente menores que los que se observan en varones de la misma edad; ello se traduce en que en aquéllas la incidencia de sepsis y fallo multiorgánico es menor que en los varones. ¿A qué se deben estas diferencias?. Pues la hipótesis es que en las mujeres premenopáusicas existen unos muy superiores niveles de progesterona circulante que los que se pueden dar en varones. Una hipótesis intrigante vistos los resultados favorables obtenidos en estudios preliminares en los que se utiliza progesterona para el tratamiento agudo del TCE.

¿Cómo actúa la Progesterona en el tratamiento del TCE?

Una serie de trabajos experimentales han demostrado que la progesterona es eficaz en el tratamiento del TCE. La administración aguda de este esteroide tras el traumatismo atenúa los daños celulares, morfológicos y funcionales causados por el trauma cerebral. Aunque de origen es un esteroide ovárico, que fundamentalmente eleva sus niveles plasmáticos tras la ovulación, se ha demostrado que la progesterona también es producida por los oligodendrocitos (células encargadas de la fabricación de mielina) cerebrales. La progesterona puede afectar a las proteínas responsables de la formación de canales de agua con lo que modula el edema cerebral; disminuye la toxicidad del glutamato,  disminuye el aporte tóxico de calcio a las neuronas, reduce la apoptosis (muerte celular) y la necrosis. En suma se trata de un agente multifactorial que puede disminuir la intensidad de la cascada de acontecimientos que se ponen en marcha tras el TCE. Estos efectos se han evidenciado en ensayos clínicos en fase IIa: la mortalidad en pacientes a los que se suministró progesterona por vía intravenosa durante 3 días fue la mitad que la de los TCE que recibieron placebo. Igualmente, los resultados funcionales a los 30 días del tratamiento fueron claramente mejores en los pacientes tratados con progesterona, sin que existiesen efectos secundarios importantes.

Una razón específica por la que la progesterona puede aumentar la supervivencia tras un TCE puede deberse a que la progesterona reduce de forma substancial la inflamación sistémica de la fase aguda con lo que se previene el fracaso multiorgánico. Un apoyo para este planteamiento viene dado por el que tras una contusión cerebral en ratas aparecen altos niveles de citoquinas proinflamatorias en la mucosa intestinal, lo que va seguido de apoptosis. Todo ello se previene con un tratamiento agudo de progesterona durante 5 días tras el traumatismo.

En resumen, estamos ante una nueva posibilidad de tratamiento del TCE que los ensayos clínicos actualmente en realización permitirán confirmar y afinar. Las preguntas que nos hacemos son: ¿por qué si funciona en el TCE bo se aplica también a otras patologías que cursan con daño cerebral, como la isquemia/anoxia (parálisis cerebral por anoxia neonatal, parada cardiorrespiratoria, ictus...)?. ¿Existe alguna diferencia entre las cascadas inflamatorias que se ponen en marcha tras el TCE y las que se dan en esas otras situaciones?. Creemos que no, pero el tiempo como siempre lo dirá. De momento quedémonos con lo que parece ser una muy buena noticia.

Y una pregunta que se hará cualquiera que haya leído todo esto es: ¿por qué no se emplea entonces la progesterona en el tratamiento de patologías ya establecidas?. Las respuestas pueden ser varias, desde "habría que probarlo...", a "no tiene sentido si es una patología ya establecida en la que el daño está causado y no existe un proceso inflamatorio", o "los tratamientos que se están probando lo son de forma aguda, en períodos cortos de tiempo y situaciones muy especiales; la progesterona es un esteroide ovárico con un patrón de secreción muy especial que si se administrase de forma continuada podría producir efectos secundarios muy adversos. En principio no debiera utilizarse en varones, ni en prepúberes de ambos sexos, al menos de forma continuada". Pero en fin, esperemos a ver qué dicen los ensayos clínicos actualmente avanzados.

 

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