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Ya no lo decimos solamente nosotros

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Viernes 18 de Marzo de 2016 18:19

Desde el año 2003 parecía que habíamos iniciado una batalla sin sentido. No lo habíamos publicado entonces, aunque sí teníamos evidencias indirectas de que la hormona de crecimiento podía jugar un importante papel en la reparación neural tras daño. Cuando la utilizamos por vez primera en un paciente, como recurso casi desesperado, nos basamos no solo en lo que conocíamos de los efectos de la GH si no también en un trabajo que por aquel entonces se acababa de publicar describiendo el efecto de la Prolactina sobre la formación y migración de nuevas neuronas en la rata lactante. Nuestro razonamiento entonces, acuciados por la necesidad, fue el que si la prolactina (PRL) era capaz de inducir neurogénesis en el adulto, ¿por qué no la GH?. Ambas hormonas proceden de un gen común y comparten muchas acciones biológicas. Afortunadamente el razonamiento fue correcto y funcionó. A raiz de aquello nació Foltra. Pasó tiempo, mucho tiempo, predicando en el desierto. "No hay evidencias científicas...", "no se puede extrapolar de la rata al hombre...", "faltan ensayos clínicos que lo avalen..." no vale la pena recordar todo lo que se ha dicho y aún se dice al respecto, como si 41 años dedicados a la docencia universitaria y la investigación no significasen nada y uno fuese "un Apóstol de la GH"..., nada más lejos de la realidad; nunca las sensaciones primaron sobre el raciocinio.

Paulatinamente comenzaron a aparecer publicaciones, a partir de 2005-2006, de importantes grupos suecos y neozelandeses en las que se confirmaba que la hipótesis de partida había sido correcta. Pero todavía no podíamos publicar lo que íbamos encontrando porque las preocupaciones eran otras en aquellos momentos. Cuando pudimos empezar a publicar lo hicimos en revistas de bajo factor de impacto, primaba la urgencia de la publicación, algo que ya no se da en el momento actual, y también por eso se nos censuraba. Bien, pues todo esto viene a colación porque en el último número de Neuroscience, una revista de prestigio, se publica un trabajo del grupo de Scheepens, de Nueva Zelanda, un grupo de renombre en el tema, en el que se confirma que todo lo que fuímos diciendo era correcto. Parte de sus resultados son muy similares a los que se presentaron hace año y medio en Praga, y que aparecen reseñados en la tesis que recientemente se acaba de defender con éxito. 

Vamos a reproducir el abstract que acaba de aparecer en MedLine, para posteriormente hacer unas reflexiones sobre ese importante trabajo: 

 

Neuroscience. 2011 May 31. [Epub ahead of print]

Growth hormone and prolactin regulate human neural stem cell regenerative activity.

Source

Liggins Institute, University of Auckland, New Zealand.

Abstract

We have previously shown that the growth hormone (GH)/prolactin (PRL) axis has a significant role in regulating neuroprotective and/or neurorestorative mechanisms in the brain and that these effects are mediated, at least partly, via actions on neural stem cells (NSCs). Here, using NSCs with properties of neurogenic radial glia derived from fetal human forebrains, we show that exogenously applied GH and PRL promote the proliferation of NSCs in the absence of epidermal growth factor or basic fibroblast growth factor. When applied to differentiating NSCs, they both induce neuronal progenitor proliferation, but only PRL has proliferative effects on glial progenitors. Both GH and PRL also promote NSC migration, particularly at higher concentrations. Since human GH activates both GH and PRL receptors, we hypothesized that at least some of these effects may be mediated via the latter. Migration studies using receptor-specific antagonists confirmed that GH signals via the PRL receptor promote migration. Mechanisms of receptor signaling in NSC proliferation, however, remain to be elucidated. In summary, GH and PRL have complex stimulatory and modulatory effects on NSC activity and as such may have a role in injury-related recovery processes in the brain.

 

Los autores afirman:

"Previamente demostramos que la hormona de crecimiento (GH) y la prolactina (PRL) juegan un significativo papel en la regulación de mecanismos neuroprotectores y/o neurorregeneradores en el cerebro y que esos efectos son mediados, al menos en parte, por sus acciones sobre las células madre cerebrales (NSCs). En este estudio utilizando células madre neurales procedentes de cerebros fetales humanos demostramos que el tratamiento con GH y PRL promueve la proliferación de esas células madre neurales, así como su migración." Es importante, (nota nuestra) que solo la PRL, y no la GH,  promueve la proliferación de progenitores gliales (responsables de la aparición de una cicatriz en la zona dañada). "En resumen, GH y PRL ejercen efectos complejos, estimulantes y moduladores sobre las células madre neurales y como tales pueden jugar un papel en los procesos de recuperación cerebral tras daño."

 

Importante: el trabajo se lleva a cabo no en ratas, sino en células madre neurales fetales humanas, y aunque el estudio se realiza en cultivos celulares las conclusiones parecen claras. No debe sin embargo pensarse que la GH es la panacea que todo lo cura. Es mucho todavía lo que falta por descubrir, pero el camino está abierto. 

 

Jesús Devesa

Catedrático de Fisiología Humana.

Facultad de Medicina de Santiago.    

 

Tras la cuadratura del círculo......

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Jueves 17 de Marzo de 2016 00:00

Hace unos meses publicámos en esta sección una reflexión que titulábamos "la cuadratura del Círculo". En ella hablábamos de un nuevo péptido, actualmente en fase de ensayo en USA (Fase iI en el síndrome de Rett) y Fase III en el síndrome Frágil x. Ese pequeño péptido derivado de IGF-I se genera por rotura enzimática de la molécula madre en las neuronas y juega, al parecer, un pape  clave en la reparación del daño cerebral, tanto genético como adquirido (Rett, equivalente en las niñas del autismo, y frágil X, la causa más frecuente de profundo retraso mental).  En el caso del síndrome de Rett se trata de una enfermedad rara, que ocupa el segundo lugar tras el síndrome de Down, como causa genética de una serie de problemas en las niñas, tales como incomunicación severa, discapacides motoras y epilepsia. El síndrome de Rett es causado por mutaciones en el cromosoma X de un gen llamado MECP2. En este gen pueden producirse hasta 200 mutaciones diferentes que interfieren con la capacidad de formar una proteína normal. El síndrome de Rett golpea a todos los grupos étnicos y se da en todo el mundo en aproximadamente 1 de cada 10.000 recién nacidos.

Bien, pues, como decíamos hace unos meses, parece que este grave problema al igual que otros (traumatismo cráneo-encefálico incluído) pronto va a tener solución; así lo indican los resultados ya presentados de los ensayos clínicos en realización.

Pero el objetivo de este artículo no era éste. Desde hace ya más de 4 años venimos trabajando en el laboratorio, con GPE, ese péptido derivado de IGF-I. en ensayos celulares de herida-cicatrización, en astrocitos embrionarios de ratón. Los resultados obtenidos son espectaculares, han sido presentados a numerosos congresos nacionales e internacionales, trabajos de fin de master, pronto serán publicados y serán el objeto de la Tesis Doctoral de Cristina Almengló. A lo largo de estos años hemos mantenido también una fluida comunicación con el Director Científico de la Farmacéutica neozelandesa, que ha transformado el GPE en un compuesto fácil de administrar por vía oral.

Y ahora, ayer mismo, hemos contactado con la Dra. Jian Guan, descubridora del GPE, quien amablemente aceptó el venir a Santiago en la primera quincena de Julio, invitada por Foltra, a dar una conferencia sobre este pequeño péptido tan apasionante que, sin duda, va a revolucionar los tratamientos del daño cerebral.

Jesús Devesa  

 

Nuevas esperanzas

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Miércoles 16 de Marzo de 2016 17:39

   Hace relativamente poco tiempo se describió que algún paciente en estado vegetativo de muy larga duración había recuperado la conciencia. Igualmente desde hace dos o tres años se sabe que en un porcentaje, pequeño por desgracia, de pacientes en esa situación la administración de un hipnótico, Zolpidem, producía una respuesta paradójica de "despertar". Tras la administración del fármaco algunos de esos pacientes recobraban la consciencia por unas horas, e incluso llegaban a hablar. Nosotros lo hemos probado con varios pacientes en estado de coma vigil, con resultados dispares. La mayoría sin respuesta, pero algunos con respuestas más que significativas hasta el punto de que en 4 o 5 la administración prolongada del hipnótico les llevó a una situación de plena consciencia. Sobre el efecto paradójico de este hipnótico se está realizando desde hace unos meses un ensayo clínico en Holanda, en un gran número de pacientes, cuyos resultados se conocerán dentro de un año aproximadamente. Pero ahora queremos referirnos a una técnica neuroquirúrgica, cuyo conocimiento llegó a nuestras manos por casualidad, que parece proporcionar nuevas esperanzas para algunos pacientes en estado de coma. Curiosamente esa técnica se había probado ya en algún paciente, de forma aguda, en el año 1993, y así fue publicado. Los resultados entonces eran buenos o muy buenos, aunque insistimos, la estimulación había sido solamente aguda, por lo que desconocemos las razones por las que no se insistió en este tipo de estudios.

Ahora, en 2007, se retoma la cuestión, y un equipo de neurocirugía de la Universidad de Cornell de Nueva York, describe, en una revista de la categoría de Nature, que la estimulación mediante un electrodo implantado en el tálamo de un paciente en estado de consciencia mínima desde 6 años atrás es capaz de inducir significativas mejorías funcionales. La técnica consiste en implantar un electrodo en ambos tálamos conectado a un generador de impulsos a su vez implantado en el propio paciente (similar a lo que se hace en la cirugía para el Parkinson) que, periódicamente envía señales a esas estructuras centrales claves para la integración y distribución de mensajes nerviosos. El abstract de ese artículo se reseña más abajo.

Desconocemos el por qué desde esa publicación de 2007 no aparecen nuevas publicaciones con datos al respecto, pero sí sabemos que en una importante ciudad española se ha realizado este tipo de intervención en un joven en estado de consciencia mínima, tras un accidente de tráfico, con resultados más que satisfactorios.

Dos datos importantes: 1. La posibilidad de recuperación de ciertos pacientes hasta ahora considerados como irrecuperables, aunque ello como siempre no sea la panacea que valga para todos. 2. El hecho de que un paciente en coma de 6 años de duración sea capaz de experimentar mejorías funcionales significativas tras este tipo de estimulación. 

Que nadie al leer esto conciba falsas esperanzas,, necesitamos conocer más sobre el tema y el por qué no hay más publicaciones al respecto, pero en principio es un paso adelante que sumar a otros muchos que ya se están dando y se darán.

Y para distraernos un poco, volvemos con los problemas que plantea el lenguaje, en la sección Entretenimiento. A vueltas con el lenguaje.  

Nature. 2007 Aug 2;448(7153):600-3.

Behavioural improvements with thalamic stimulation after severe traumatic brain injury.

Schiff NDGiacino JTKalmar KVictor JDBaker KGerber MFritz BEisenberg BBiondi TO'Connor JKobylarz EJFarris SMachado AMcCagg CPlum FFins JJRezai AR.

Department of Neurology & Neuroscience, Weill Cornell Medical College, New York, New York 10021, USA.  Esta dirección electrónica esta protegida contra spambots. Es necesario activar Javascript para visualizarla

Erratum in:

  • Nature. 2008 Mar 6;452(7183):120. Biondi, T [added].

 Comment in:

 

Abstract

Widespread loss of cerebral connectivity is assumed to underlie the failure of brain mechanisms that support communication and goal-directed behaviour following severe traumatic brain injury. Disorders of consciousness that persist for longer than 12 months after severe traumatic brain injury are generally considered to be immutable; no treatment has been shown to accelerate recovery or improve functional outcome in such cases. Recent studies have shown unexpected preservation of large-scale cerebral networks in patients in the minimally conscious state (MCS), a condition that is characterized by intermittent evidence of awareness of self or the environment. These findings indicate that there might be residual functional capacity in some patients that could be supported by therapeutic interventions. We hypothesize that further recovery in some patients in the MCS is limited by chronic underactivation of potentially recruitable large-scale networks. Here, in a 6-month double-blind alternating crossover study, we show that bilateral deep brain electrical stimulation (DBS) of the central thalamus modulates behavioural responsiveness in a patient who remained in MCS for 6 yr following traumatic brain injury before the intervention. The frequency of specific cognitively mediated behaviours (primary outcome measures) and functional limb control and oral feeding (secondary outcome measures) increased during periods in which DBS was on as compared with periods in which it was off. Logistic regression modelling shows a statistical linkage between the observed functional improvements and recent stimulation history. We interpret the DBS effects as compensating for a loss of arousal regulation that is normally controlled by the frontal lobe in the intact brain. These findings provide evidence that DBS can promote significant late functional recovery from severe traumatic brain injury. Our observations, years after the injury occurred, challenge the existing practice of early treatment discontinuation for patients with only inconsistent interactive behaviours and motivate further research to develop therapeutic interventions. 

 
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